شرکت Novartis | بررسی ارتباط دو تومور کودک با ژن‌درمانی Zolgensma

شرکت داروسازی سوئیسی Novartis (نوارتیس) از شناسایی شواهدی مبنی بر ارتباط احتمالی دو مورد تومور در کودکان با داروی ژن‌درمانی «Zolgensma» (زولجنسما) خبر داد؛ دارویی که برای درمان کودکان زیر دو سال مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) استفاده می‌شود. این شرکت اعلام کرد از زمان تأیید دارو در سال ۲۰۱۹ تاکنون، در مجموع ۹ گزارش از بروز تومور در بیمارانی دریافت کرده است که پیش‌تر با زولجنسما تحت درمان قرار گرفته بودند. زولجنسما با استفاده از یک ویروس اصلاح‌شده، نسخه‌ای سالم از یک ژن را به سلول‌ها منتقل می‌کند. این دارو یک ژن‌درمانی تک‌دُز مبتنی بر ناقل ویروسی AAV9 است که به‌صورت تزریق وریدی تجویز می‌شود و نسخه‌ای کارآمد از ژن SMN1 را به سلول‌های بیمار منتقل می‌کند. در دو مورد از گزارش‌های تومور، پزشکان شواهدی یافته‌اند که نشان می‌دهد ناقل ویروسی مورد استفاده در درمان، مواد ژنتیکی خود را وارد DNA بیماران کرده است. این یافته‌ها احتمال ارتباط میان بروز تومور و ژن‌درمانی تک‌دُز نوارتیس را مطرح می‌کنند؛ درمانی که تاکنون برای بیش از ۶ هزار کودک تجویز شده است. نوارتیس اعلام کرده که از میان ۹ مورد گزارش‌شده، دو مورد تا امروز شواهدی از ادغام DNA ناقل در ژنوم بیماران نشان داده‌اند. در هر دو مورد، بیماران تحت درمان تومور قرار گرفته‌اند و همچنان تحت پایش هستند. در یک مورد دیگر، یافته‌های آسیب‌شناسی نشان داده که تومور احتمالاً به درمان مرتبط نبوده است. اطلاعات عمومی موجود، رابطه علت و معلولی را برای شش مورد باقی‌مانده اثبات نمی‌کند. سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در ۶ نوامبر ۲۰۲۶ اعلام کرد که در حال بررسی خطر نئوپلازی (تشکیل تومور) از جمله بدخیمی مرتبط با زولجنسما است. FDA در بیانیه خود تصریح کرد که گزارش‌های پس از بازاریابی شامل تومورهای سیستم عصبی مرکزی و محیطی، نواحی نخاعی و پارانخاعی و کلیه بوده است. مهم‌تر از همه، سه مورد با انکوژن GLI1 (Glioma-Associated Oncogene Homolog 1) مرتبط بودند؛ GLI1 یک انکوژن است که در صورت بیان بیش از حد یا فعال‌شدن غیرطبیعی می‌تواند باعث سرطان شود. در دو مورد از این سه مورد، تحلیل مولکولی بافت تومور نشان داد DNA ناقل AAV زولجنسما در ژنوم میزبان ادغام شده است، به‌طوری‌که ناحیه پروموتر سازه onasemnogene abeparvovec در بالادست یا داخل انکوژن GLI1 قرار گرفته است. مکانیسم بیان بیش از حد GLI1 در مورد سوم همچنان در حال بررسی است. FDA همچنین از دو گزارش منتشرشده درباره سرطان‌زایی ناشی از ادغام ناقل AAV در برنامه‌های دیگر آگاه است: یک رخداد ادغام GLI1 در برنامه FBX-101 و یک رخداد ادغام PLAG1 در برنامه RGX-111. این گزارش‌ها نشان می‌دهند که پدیده ادغام ناقل و سرطان‌زایی القایی، محدود به یک محصول یا یک برنامه نیست و می‌تواند پیامدهای گسترده‌تری برای کل حوزه ژن‌درمانی مبتنی بر AAV داشته باشد. در همین حال، FDA اعلام کرد که تا امروز هیچ مورد گزارش‌شده‌ای از نئوپلازی پس از تجویز Itvisma (ایتویسما) ثبت نشده است. ایتویسما، ژن‌درمانی دیگر نوارتیس برای SMA، در ۲۴ نوامبر ۲۰۲۵ تأیید شده و برخلاف زولجنسما به‌صورت تزریق داخل‌کِیسال و برای بیماران دو سال به بالا تجویز می‌شود. زولجنسما نخستین بار در ۲۴ مه ۲۰۱۹ تأیید شده بود. FDA تأکید کرد که بر اساس اطلاعات موجود، منافع کلی هر دو داروی زولجنسما و ایتویسما همچنان برای کاربردهای تأییدشده بر خطرات بالقوه آن‌ها می‌چربد، اما این نهاد در حال ارزیابی این است که آیا با توجه به این خطر، اقدام نظارتی مناسب است یا خیر. اطلاعات تجویز فعلی زولجنسما و ایتویسما در بخش هشدارها و احتیاط‌ها به «خطر نظری تومورزایی ناشی از ادغام DNA ناقل AAV در ژنوم» اشاره می‌کند. نوارتیس به‌عنوان حامی مطالعات، در حال انجام مطالعات ایمنی پیگیری بلندمدت است. FDA از ارائه‌دهندگان مراقبت سلامت خواسته است در صورت بروز تومور در بیمار دریافت‌کننده زولجنسما یا برای گزارش سایر واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Gene Therapies, Inc. تماس بگیرند. سازمان‌های بیماران نیز به این موضوع واکنش نشان داده‌اند. سازمان SMA Europe در ۵ نوامبر ۲۰۲۶ اعلام کرد که از اطلاعات در حال گردش درباره زولجنسما و گزارش تومور در کودکانی که پیش‌تر درمان دریافت کرده‌اند آگاه است و تأکید کرد که این اطلاعات می‌تواند برای خانواده‌ها، به‌ویژه والدین کودکانی که زولجنسما دریافت کرده‌اند یا در حال بررسی درمان هستند، بسیار نگران‌کننده باشد. این سازمان تصریح کرد که خانواده‌ها به اطلاعات روشن، قابل اعتماد و قابل فهم نیاز دارند و نباید مجبور شوند تصویر یک نگرانی ایمنی احتمالی را از شبکه‌های اجتماعی، شایعات یا گزارش‌های ناقص بازسازی کنند. SMA Europe اعلام کرد که به‌طور جدی از شرکت خواسته است اطلاعات روشنی درباره آنچه اکنون دانسته است، آنچه همچنان نامشخص است و برنامه شرکت برای اطلاع‌رسانی ارائه دهد. انتشار این گزارش‌ها با انتقاد مدافعان حقوق بیماران از تأخیر نوارتیس در اطلاع‌رسانی همراه بوده است. منتقدان می‌گویند شفافیت به‌موقع درباره نشانه‌های ایمنی در داروهایی که به کودکان و خانواده‌هایشان مربوط می‌شود، بخشی اساسی از مسئولیت شرکت‌های داروسازی است و تأخیر در انتشار اطلاعات می‌تواند اعتماد عمومی به کل حوزه ژن‌درمانی را تضعیف کند. از منظر علمی، پدیده «سرطان‌زایی القایی از طریق ادغام» (insertional oncogenesis) یکی از نگرانی‌های شناخته‌شده در ژن‌درمانی است. ناقل‌های AAV عموماً بیشتر خارج از کروموزوم باقی می‌مانند، اما در برخی شرایط می‌توانند در DNA سلول ادغام شوند. تا پیش از این، خطر ایجاد تومور در نتیجه این ادغام عمدتاً نظری تلقی می‌شد؛ تحلیل‌های جدید این تصویر را تغییر داده و نشان می‌دهد که در موارد نادری، ادغام ناقل در نزدیکی یا داخل یک ژن محرک رشد می‌تواند پیامدهای بالینی داشته باشد. با این حال، کارشناسان تأکید می‌کنند که نه مورد گزارش‌شده در میان بیش از ۶ هزار بیمار درمان‌شده، به معنای آن نیست که همه این تومورها ناشی از دارو بوده‌اند و نه امکان محاسبه دقیق خطر برای هر کودک وجود دارد. ارزیابی نهایی درباره نسبت خطر و فایده این دارو، به داده‌های پیگیری بلندمدت، بررسی‌های نظارتی و تصمیم نهادهای بهداشتی در کشورهای مختلف بستگی دارد.