استنفورد | کشف مولکول BRP کاهنده اشتها با هوش مصنوعی

یک مولکول طبیعی که پژوهشگران دانشگاه استنفورد (Stanford Medicine) شناسایی کرده‌اند، در مهار اشتها و کاهش وزن بدن به داروی سماگلوتاید (semaglutide) — معروف به اوزمپیک (Ozempic) — شباهت دارد. نکته قابل توجه این است که آزمایش‌ها روی حیوانات نشان داد این مولکول بدون برخی عوارض جانبی این دارو، مانند تهوع، یبوست و از دست رفتن چشمگیر توده عضلانی، عمل می‌کند. مولکول تازه‌کشف‌شده که BRP نام دارد، از مسیری متابولیک جداگانه اما مشابه عبور می‌کند و گروه متفاوتی از نورون‌ها را در مغز فعال می‌سازد؛ چیزی که به‌نظر می‌رسد رویکردی هدفمندتر برای کاهش وزن بدن عرضه می‌کند. کاترین سونسون، استادیار آسیب‌شناسی، نویسنده ارشد این پژوهش است که پنجم مارس در نشریه Nature منتشر شد. لتیسیا کوآسولو، دانشمند ارشد پژوهشی، نویسنده اصلی مطالعه است. این مطالعه بدون استفاده از هوش مصنوعی برای پالایش ده‌ها پروتئین در دسته‌ای به نام پروهورمون‌ها امکان‌پذیر نبود. پروهورمون‌ها مولکول‌های زیست‌شناختی بی‌اثر هستند که وقتی پروتئین‌های دیگر آن‌ها را به قطعات کوچک‌تری به نام پپتید می‌شکنند، فعال می‌شوند؛ برخی از این پپتیدها سپس به‌عنوان هورمون عمل می‌کنند و پیامدهای زیست‌شناختی پیچیده‌ای از جمله سوخت‌وساز انرژی را در مغز و سایر اندام‌ها تنظیم می‌کنند. هر پروهورمون می‌تواند به روش‌های گوناگونی تقسیم شود و انبوهی از پپتیدهای کارکردی پدید آورد. اما با روش‌های سنتی جداسازی پروتئین، جدا کردن هورمون‌های پپتیدی (که نسبتاً کمیاب‌اند) از آش زیست‌شناختی محصولات جانبی بسیار پرشمار تجزیه و پردازش پروتئین دشوار است. پژوهشگران روی آنزیم پروهورمون کانورتاز ۱/۳ تمرکز کردند که پروهورمون‌ها را در توالی‌های مشخص اسید آمینه جدا می‌کند و می‌دانیم در چاقی انسان نقش دارد. یکی از محصولات پپتیدی آن، پپتید شبه‌گلوکاگون ۱ یا GLP-1 است که اشتها و سطح قند خون را تنظیم می‌کند؛ سماگلوتاید با تقلید اثر GLP-1 در بدن کار می‌کند. تیم برای شناسایی پپتیدهای دیگر دخیل در سوخت‌وساز انرژی به هوش مصنوعی روی آورد. به‌جای جداسازی دستی پروتئین‌ها و پپتیدها از بافت‌ها و استفاده از روش‌هایی مانند طیف‌سنجی جرمی برای شناسایی صدها هزار پپتید، پژوهشگران الگوریتم رایانه‌ای طراحی کردند و آن را Peptide Predictor نامیدند تا جایگاه‌های معمول برش پروهورمون کانورتاز را در تمام ۲۰ هزار ژن کدکننده پروتئین انسان بیابد. سپس روی ژن‌هایی تمرکز کردند که پروتئین‌هایی ترشح‌شده به بیرون سلول را کد می‌کنند — ویژگی کلیدی هورمون‌ها — و چهار یا بیشتر جایگاه برش احتمالی دارند. این کار جست‌وجو را به ۳۷۳ پروهورمون محدود کرد؛ عددی قابل مدیریت برای بررسی اثرات زیست‌شناختی. سونسون گفت: «این الگوریتم کاملاً کلیدی برای یافته‌های ما بود.» Peptide Predictor پیش‌بینی کرد پروهورمون کانورتاز ۱/۳ از میان آن ۳۷۳ پروتئین، ۲۶۸۳ پپتید یکتا تولید می‌کند. کوآسولو و سونسون روی توالی‌هایی تمرکز کردند که احتمال فعالیت زیست‌شناختی آن‌ها در مغز بالا بود. آن‌ها ۱۰۰ پپتید از جمله GLP-1 را از نظر توانایی فعال‌سازی سلول‌های عصبی کشت‌شده در آزمایشگاه بررسی کردند. همان‌طور که انتظار می‌رفت، پپتید GLP-1 اثر قوی بر سلول‌های عصبی داشت و فعالیت آن‌ها را سه برابر سلول‌های کنترل افزایش داد. اما یک پپتید کوچک که تنها از ۱۲ اسید آمینه ساخته شده بود، فعالیت سلول‌ها را ده برابر کنترل‌ها بالا برد. پژوهشگران این پپتید را بر پایه پروهورمون مادرش، BPM/retinoic acid inducible neural specific 2 یا BRINP2، به نام BRP نامیدند (پپتید مرتبط با BRINP2). وقتی پژوهشگران اثر BRP را روی موش‌های لاغر و خوک‌های کوچک (که سوخت‌وساز و الگوهای غذایی‌شان بیش از موش به انسان شبیه است) آزمودند، دیدند تزریق عضلانی BRP پیش از غذا خوردن، مصرف غذا در ساعت بعد را در هر دو مدل حیوانی تا ۵۰ درصد کاهش می‌دهد. موش‌های چاقی که ۱۴ روز تزریق روزانه BRP دریافت کردند، به‌طور میانگین ۳ گرم وزن کم کردند — تقریباً به‌طور کامل از محل چربی — در حالی که حیوانات کنترل در همین بازه حدود ۳ گرم وزن اضافه کردند. موش‌ها همچنین تحمل گلوکز و انسولین بهبودیافته نشان دادند. مطالعات رفتاری روی موش‌ها و خوک‌ها هیچ تفاوتی در حرکت، مصرف آب، رفتار شبیه اضطراب یا تولید مدفوع حیوانات تحت درمان نشان نداد. مطالعات بیشتر روی فعالیت فیزیولوژیک و مغزی نشان داد BRP مسیرهای متابولیک و عصبی جدا از مسیرهای فعال‌شده توسط GLP-1 یا سماگلوتاید را فعال می‌کند. سونسون درباره تفاوت این دو توضیح می‌دهد: «گیرنده‌هایی که سماگلوتاید هدف می‌گیرد در مغز وجود دارند، اما در روده، لوزالمعده و بافت‌های دیگر هم هستند. به همین دلیل اوزمپیک اثرات گسترده‌ای دارد، از جمله کند کردن حرکت غذا در دستگاه گوارش و کاهش قند خون. در مقابل، به‌نظر می‌رسد BRP به‌طور اختصاصی در هیپوتالاموس عمل می‌کند که اشتها و سوخت‌وساز را کنترل می‌کند.» هیپوتالاموس ناحیه‌ای کوچک اما حیاتی در عمق مغز است. از میان وظایف متعددش، به تنظیم گرسنگی، مصرف انرژی، دمای بدن و دیگر کارکردهای لازم برای حفظ تعادل داخلی بدن کمک می‌کند. چون نقش محوری در اشتها دارد، هدفی مهم برای پژوهشگران توسعه درمان‌های چاقی است. پژوهشگران امیدوارند گیرنده‌های سطح سلولی که BRP به آن‌ها متصل می‌شود را شناسایی کنند و مسیرهای اثرگذاری آن را دقیق‌تر بشکافند. آن‌ها همچنین در حال بررسی راه‌هایی هستند تا اثرات این پپتید در بدن بیشتر دوام بیاورد و در صورت اثبات اثربخشی در تنظیم وزن بدن انسان، برنامه دوزدهی راحت‌تری ممکن شود. سونسون گفت: «نبود داروهای مؤثر برای درمان چاقی در انسان دهه‌ها یک مشکل بوده است. هیچ‌چیز از آنچه تاکنون آزموده‌ایم با توانایی سماگلوتاید در کاهش اشتها و وزن بدن قابل مقایسه نبوده است. ما بسیار مشتاقیم بدانیم آیا در انسان ایمن و مؤثر است یا نه.» پژوهشگرانی از دانشگاه کالیفرنیا در برکلی، دانشگاه مینه‌سوتا و دانشگاه بریتیش کلمبیا در این کار مشارکت داشتند. این مطالعه با حمایت مؤسسه ملی بهداشت آمریکا (گرنت‌های R01DK125260، P30DK116074، K99AR081618 و GM113854)، برنامه پژوهش ترجمانی SPARK دانشگاه استنفورد، Stanford Bio-X، مؤسسه پژوهشی سلامت مادر و کودک استنفورد، انجمن قلب آمریکا، جایزه فلوشیپ دفتر ریاست Stanford Medicine، بنیاد کارلسبرگ و اتحاد عملکرد انسانی وو تای تأمین مالی شد. سونسون و کوآسولو در ثبت اختراعات مربوط به پپتیدهای BRP برای اختلالات متابولیک به‌عنوان مخترع نام برده شده‌اند. سونسون یکی از بنیان‌گذاران شرکت Merrifield Therapeutics است.