داروی ziltivekimab | شکست کارآزمایی ZEUS در کاهش رخدادهای قلبی

داروی ziltivekimab (زیلتیوکیماب)، یک مهارکننده اینترلوکین-۶ ساخت شرکت Novo Nordisk (نوو نوردیسک)، در کارآزمایی فاز ۳ با نام ZEUS نتوانست خطر ترکیبی حمله قلبی، سکته مغزی یا مرگ قلبی‌عروقی را در بزرگسالان بسیار پرخطر مبتلا به بیماری قلبی‌عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) و بیماری مزمن کلیه به‌طور معنادار کاهش دهد. نتایج این مطالعه در نشست علمی سال ۲۰۲۶ انجمن قلب آمریکا (AHA) در شیکاگو ارائه شد. بیماری قلبی‌عروقی آترواسکلروتیک و بیماری مزمن کلیه اغلب با التهاب مزمن همراه هستند و التهاب به‌عنوان یکی از اهداف کاهش خطر قلبی‌عروقی شناخته می‌شود. با این حال، گزینه‌های موجود برای کاهش التهاب در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه محدود است. مطالعه پیامدهای قلبی‌عروقی زیلتیوکیماب (ZEUS) برای آزمون این فرضیه طراحی شد که مهار اینترلوکین-۶ با داروی زیلتیوکیماب می‌تواند خطر حمله قلبی، سکته مغزی یا مرگ قلبی‌عروقی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان مبتلا به بیماری قلبی‌عروقی، بیماری مزمن کلیه و نشانگرهای بالای التهاب کاهش دهد. ZEUS یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بود که بیش از ۶ هزار و ۳۰۰ نفر را وارد کرد. معیار ورود بیماران، ابتلا به ASCVD و بیماری مزمن کلیه همراه با التهاب تعریف‌شده به‌صورت سطح پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا (hsCRP) برابر یا بالاتر از ۲ میلی‌گرم در لیتر بود. بیماران به‌طور تصادفی به دریافت زیلتیوکیماب ۱۵ میلی‌گرم به‌صورت تزریق زیرجلدی ماهانه یا دارونما، در کنار مراقبت استاندارد، اختصاص یافتند. نقطه پایانی اولیه، زمان تا نخستین رخداد از مجموعه سه‌گانه رخدادهای قلبی‌عروقی عمده (MACE) شامل مرگ قلبی‌عروقی، سکته قلبی غیرکشنده یا سکته مغزی غیرکشنده بود که با تحلیل رگرسیون کاکس در مجموعه تحلیل کامل ارزیابی شد. بر اساس نتایج، نقطه پایانی اولیه در ۵۶۱ شرکت‌کننده گروه زیلتیوکیماب و ۵۶۵ شرکت‌کننده گروه دارونما رخ داد. به‌طور کلی، ۵۳۸ نفر در گروه زیلتیوکیماب و ۵۴۲ نفر در گروه دارونما فوت کردند. نسبت خطر برای نقطه پایانی اولیه ۰.۹۹ (فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰.۸۸ تا ۱.۱۱) گزارش شد؛ یعنی نه اثری از کاهش خطر و نه نشانه‌ای از افزایش آن وجود نداشت و دو گروه از این نظر عملاً یکسان بودند. عدم جدایی منحنی‌های بقا در نقطه پایانی اولیه نشان می‌دهد که کاهش التهاب از طریق مهار اینترلوکین-۶ در این جمعیت به مزیت قلبی‌عروقی قابل اندازه‌گیری ترجمه نشده است. در همین حال، نشانگرهای التهاب در خون، از جمله پروتئین واکنشی C (CRP) و اینترلوکین-۶، در گروه زیلتیوکیماب کاهش یافت. این یافته نشان می‌دهد که دارو به هدف بیولوژیکی خود رسیده و مسیر التهابی را واقعاً مهار کرده است؛ اما این مهار زیست‌شناختی به کاهش رخدادهای بالینی منجر نشد. به این پدیده، «جدایی میان نشانگر زیستی و پیامد بالینی» (biomarker–outcome dissociation) گفته می‌شود و یکی از مهم‌ترین درس‌های این کارآزمایی برای طراحی مطالعات آینده است. نتایج ZEUS روز شنبه به‌طور تفصیلی در نشست‌های علمی انجمن قلب آمریکا ارائه و هم‌زمان در نشریه New England Journal of Medicine منتشر شد. این مطالعه با شماره چکیده ۲۷۹۲۲ در برنامه علمی AHA 2026 ثبت شده است. انجمن قلب آمریکا در بیانیه خود تأکید کرد که التهاب همچنان یک هدف مهم برای کاهش خطر قلبی‌عروقی است و نتایج خنثی ZEUS به معنای کنار گذاشتن این مسیر نیست. در همین راستا، راهنمای سال ۲۰۲۶ این انجمن برای سندرم قلبی-کلیوی-متابولیک (CKM – Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome) که با همکاری دیگر سازمان‌های پزشکی پیشرو تدوین شده، بر ارتباط میان بیماری قلبی، بیماری کلیه، دیابت و چاقی تأکید می‌کند و بر ضرورت رویکرد یکپارچه به این عوامل خطر اشاره دارد. کارشناسان حاضر در نشست AHA درباره نتایج ZEUS گفتند که شکست یک دارو در یک کارآزمایی، مسیر ضدالتهاب را نمی‌بندد و توجه پژوهشگران اکنون به یافتن اهداف زودتر در آبشار التهابی معطوف شده است. استدلال آن‌ها این است که مهار اینترلوکین-۶ ممکن است در مرحله‌ای از بیماری اثرگذار باشد که آسیب بافتی و آترواسکلروز پیش‌تر تثبیت شده است؛ به همین دلیل، مداخله در مراحل ابتدایی‌تر آبشار التهابی یا در جمعیت‌های متفاوت بیماران می‌تواند نتایج متفاوتی به همراه داشته باشد. این موضوع از منظر بالینی اهمیت دارد، زیرا بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه معمولاً از مطالعه‌های بزرگ پیامد قلبی‌عروقی حذف می‌شوند و شواهد درمانی در این جمعیت محدود است. ZEUS یکی از بزرگ‌ترین کارآزمایی‌های انجام‌شده در این گروه پرخطر بود و حتی نتیجه خنثی آن، اطلاعات ارزشمندی درباره ایمنی و رفتار بالینی این جمعیت فراهم می‌کند. از منظر روش‌شناسی، کارآزمایی‌های پیامد قلبی‌عروقی که بر پایه نشانگرهای زیستی طراحی می‌شوند، با ریسک بالایی روبه‌رو هستند: کاهش یک نشانگر التهابی لزوماً به معنای کاهش آسیب بافتی و رخدادهای بالینی نیست. تجربه سال‌های اخیر در حوزه‌های مختلف، از جمله مهار التهاب و کاهش لیپیدهای خاص، نشان داده است که زنجیره علیت میان یک نشانگر زیستی و پیامدهای قلبی‌عروقی پیچیده‌تر از آن است که تصور می‌شد. با این حال، نتایج ZEUS به معنای پایان پژوهش‌ها درباره زیلتیوکیماب نیست. این دارو در برنامه‌های بالینی دیگری نیز بررسی می‌شود و شرکت سازنده و پژوهشگران مستقل در حال تحلیل زیرگروه‌ها و داده‌های ثانویه هستند تا مشخص کنند آیا گروه خاصی از بیماران ممکن است از این درمان بهره ببرند یا خیر. همچنین پرسش درباره زمان‌بندی مداخله، دُز بهینه و ترکیب با سایر درمان‌های ضدالتهابی همچنان باز است. انجمن قلب آمریکا یادآوری کرده است که چکیده‌های ارائه‌شده در نشست‌های علمی این انجمن توسط هیئت‌های بررسی مستقل گزینش می‌شوند اما داوری همتا نشده‌اند و یافته‌های آن‌ها تا زمان انتشار به‌صورت مقاله کامل در یک نشریه علمی داوری‌شده، مقدماتی تلقی می‌شوند. در مورد ZEUS، انتشار هم‌زمان در NEJM سطح شواهد را بالاتر می‌برد و یافته‌ها را از مرحله مقدماتی خارج می‌کند.