شرکت Johnson & Johnson | پاسخ ۷۳ درصدی PSA با ترکیب پازریتامیگ در سرطان پروستات

نیو برانزویک، نیوجرسی، ۹ نوامبر ۲۰۲۶ — شرکت جانسون اند جانسون (NYSE:JNJ) نتایج امیدوارکننده فاز ۱ نخستین‌بار-در-انسان ترکیب تحقیقاتی پازریتامیگ (pasritamig) و JNJ-9401 را اعلام کرد؛ دو آنتی‌بادی بای‌اسپسیفیک (دوهدفمند) که برای کار مشترک در هدایت پاسخ ایمنی بدن علیه سرطان پیشرفته پروستات طراحی شده‌اند. در رژیم درمانی توصیه‌شده، ۷۳ درصد بیماران (۱۱ نفر از ۱۵ نفر) کاهش دست‌کم ۵۰ درصدی در آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) — نشانگری که برای پایش فعالیت سرطان پروستات به کار می‌رود — را تجربه کردند، از جمله ۴۷ درصد (۷ نفر از ۱۵ نفر) که کاهش دست‌کم ۹۰ درصدی داشتند. این نتایج در یک نشست شفاهی دیرشکسته (late-breaking) در گردهمایی سالانه ۲۰۲۶ انجمن ایمونوتراپی سرطان (SITC) ارائه شد (چکیده شماره ۱۱۷۵). این ترکیب نخستین رژیم آنتی‌بادی بای‌اسپسیفیک با هدف‌گیری دو آنتی‌ژن توموری است که در سرطان پروستات به‌طور بالینی ارزیابی شده؛ رژیمی که کالیکرئین-۲ مرتبط با پپتیداز (KLK2) و آنتی‌ژن غشایی اختصاصی پروستات (PSMA) را از طریق سیگنال‌های مکمل سلول T هدف می‌گیرد تا سلول‌های ایمنی را علیه سرطان فعال و کارآمدتر کند. در این مطالعه، پاسخ‌های عمیق و پایدار PSA مشاهده شد و هر هفت بیماری که کاهش دست‌کم ۹۰ درصدی داشتند بیش از شش ماه تحت درمان ماندند بدون آنکه بیماری‌شان پیشرفت کند. در این تحلیل اولیه هیچ عارضه جانبی مرتبط با درمان با درجه ۳ یا بالاتر گزارش نشد. برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته (mCRPC)، درمان همچنان دشوار است؛ زیرا با پیشرفت بیماری، گزینه‌های در دسترس محدودتر می‌شوند. میانه بقای کلی حدود دو تا سه سال است و همین موضوع نیاز به نوآوری مستمر را برجسته می‌کند. اگرچه ایمونوتراپی‌ها درمان برخی سرطان‌ها را متحول کرده‌اند، نقش آن‌ها در سرطان پروستات از نظر تاریخی محدود بوده و مهارکننده‌های وارسی ایمنی (checkpoint) سود بالینی ناچیزی نشان داده‌اند. آنتی‌بادی‌های بای‌اسپسیفیک برای کمک به سیستم ایمنی در تشخیص و حمله به سرطان با فعال‌سازی سلول‌های T طراحی شده‌اند؛ فرآیندی که می‌تواند با ایجاد دو سیگنال مکمل تقویت شود. پازریتامیگ، نخستین عضو کلاس آنتی‌بادی‌های بای‌اسپسیفیک با هدف KLK2، فعالیت ضدتوموری تک‌عاملی نشان داده است و برای ارائه سیگنال نخست طراحی شده است: هدایت سلول‌های T به سمت سلول‌های سرطان پروستات. JNJ-9401، یک آنتی‌بادی بای‌اسپسیفیک تازه با هدف PSMA، سیگنال دومی ارائه می‌کند که برای تقویت و پایدار نگه‌داشتن فعالیت سلول T طراحی شده است. دکتر لورا گراهام، استادیار پزشکی-انکولوژی پزشکی در دانشکده پزشکی دانشگاه کلرادو، گفت: «سرطان پروستات از دیرباز درمان با ایمونوتراپی را دشوار کرده است و همین، فعالیتی که اکنون می‌بینیم را به‌ویژه جالب می‌کند. با ترکیب دو رویکرد مکمل برای فعال‌سازی سلول T، ما راه تازه‌ای برای درگیرکردن سیستم ایمنی با این بیماری بررسی می‌کنیم. عمق کاهش‌های PSA که در این مطالعه دیده شد، از جمله پاسخ‌هایی که شش ماه یا بیشتر پایدار مانده‌اند، شواهد اولیه امیدوارکننده‌ای برای ترکیب پازریتامیگ-JNJ-9401 فراهم می‌کند و بررسی بیشتر در یک مطالعه بزرگ فاز ۳ را توجیه می‌کند.» دکتر یوسری الصید، رئیس حوزه درمانی جهانی انکولوژی جانسون اند جانسون، گفت: «این رژیم تازه بای‌اسپسیفیک با هدف دو آنتی‌ژن، پازریتامیگ — که ستون اصلی خط تولید دارویی سرطان پروستات ما است — را با JNJ-9401 ترکیب می‌کند و ظرفیت مکانیسم‌های مکمل را در کار با یکدیگر نشان می‌دهد. با ورود این ترکیب به توسعه فاز ۳، ما بر پایه نوید اولیه این رویکرد بنا می‌کنیم تا گزینه‌های درمانی تازه‌ای برای بیماران با بیماری پیشرفته فراهم کنیم.» این مطالعه فاز ۱ باز، چندمرکزی و در حال اجرا، ایمنی و فعالیت بالینی مقدماتی پازریتامیگ در ترکیب با JNJ-9401 را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته (mCRPC) — که با عنوان سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به مدولاسیون مسیر آندروژن (mAPMR) نیز شناخته می‌شود — ارزیابی می‌کند. این یافته‌های مقدماتی بر شمار کوچکی از بیماران در رژیم توصیه‌شده استوار است و ارزیابی بیشتر برای تعیین سود بالینی و ایمنی این ترکیب در جمعیت بزرگ‌تر لازم است. تا ۱۵ ژوئن ۲۰۲۶، ۱۴۴ بیمار در این مطالعه ثبت‌نام کرده بودند. بیماران تحت درمان در رژیم توصیه‌شده پیش‌تر درمان‌های سنگینی دریافت کرده بودند و میانه چهار خط درمان سیستمیک پیشین داشتند (دامنه دو تا شش خط). میان ۱۵ بیمار درمان‌شده در این رژیم، ۷۳ درصد کاهش PSA دست‌کم ۵۰ درصد و ۴۷ درصد کاهش دست‌کم ۹۰ درصد داشتند. چهار بیمار به سطوح PSA غیرقابل تشخیص رسیدند. همه هفت بیماری که کاهش دست‌کم ۹۰ درصدی PSA داشتند بیش از شش ماه بدون پیشرفت بیماری تحت درمان ماندند. در رژیم توصیه‌شده هیچ عارضه جانبی مرتبط با درمان با درجه ۳ یا بالاتر، سمیت محدودکننده دُز، یا عارضه جانبی مرتبط با درمان که به قطع درمان یا مرگ منجر شود گزارش نشد. سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)، یک واکنش التهابی که هنگام فعال‌سازی سلول‌های T ممکن است رخ دهد، در سه بیمار (۲۰ درصد) مشاهده شد. همه موارد خفیف (درجه ۱) بودند و به‌صورت تب موقت بروز کردند و هیچ‌کدام نیازمند درمان با توسیلیزوماب نبودند. هیچ موردی از سندرم نوروتوکسیسیتی مرتبط با سلول‌های افکتور ایمنی (ICANS) گزارش نشد. رژیم توصیه‌شده شامل JNJ-9401 با دُز ۲۰۰ میلی‌گرم به‌صورت زیرجلدی هر شش هفته در ترکیب با پازریتامیگ با دُز ۳۰۰ میلی‌گرم به‌صورت وریدی هر شش هفته، پس از دو دُز افزایشی هفتگی اولیه پازریتامیگ است. یافته‌ها نشان می‌دهد این ترکیب ظرفیت تجویز با این برنامه در محیط سرپایی را دارد. این ترکیب در مطالعه فاز ۳ در حال اجرای KLK2-comPAS (NCT07164443) ارزیابی می‌شود که بررسی می‌کند آیا افزودن JNJ-9401 به پازریتامیگ می‌تواند نتایج بیماران مبتلا به mCRPC را بهبود دهد. این مطالعه گام مهم بعدی در برنامه توسعه گسترده‌تر جانسون اند جانسون برای پازریتامیگ است؛ دارویی که هم به‌صورت تک‌عاملی و هم در ترکیب با دیگر درمان‌ها در سرطان پیشرفته پروستات بررسی می‌شود. مطالعه فاز ۱ (NCT06095089) یک کارآزمایی باز و چندمرکزی است که ایمنی و فعالیت بالینی پازریتامیگ در ترکیب با JNJ-9401 را در بیماران مبتلا به mCRPC که دست‌کم یک درمان سیستمیک پیشین دریافت کرده‌اند ارزیابی می‌کند. در بخش نخست، دُز JNJ-9401 در ترکیب با دُز ثابت پازریتامیگ افزایش یافت و هدف‌های اولیه ارزیابی ایمنی و تعیین رژیم توصیه‌شده بود. گسترش دُز در رژیم توصیه‌شده آغاز شد، از جمله یک گروه خط اول mCRPC. رژیم توصیه‌شده شامل JNJ-9401 با دُز ۲۰۰ میلی‌گرم زیرجلدی هر شش هفته در ترکیب با پازریتامیگ ۳۰۰ میلی‌گرم وریدی هر شش هفته، پس از دو دُز افزایشی هفتگی پازریتامیگ است. درمان در محیط سرپایی انجام می‌شود. پازریتامیگ و JNJ-9401 آنتی‌بادی‌های بای‌اسپسیفیک تحقیقاتی هستند که برای کار مشترک در فعال‌سازی و تقویت پاسخ ایمنی علیه سرطان پروستات طراحی شده‌اند. پازریتامیگ، نخستین عضو کلاس آنتی‌بادی بای‌اسپسیفیک KLK2xCD3، برای هدایت سلول‌های T به سمت سلول‌های سرطان پروستات طراحی شده است، در حالی که JNJ-9401 یک آنتی‌بادی بای‌اسپسیفیک هم‌تحریکی PSMAxCD28 است که برای ارائه سیگنال افزوده‌ای طراحی شده که فعال‌سازی و عملکرد سلول T را تقویت می‌کند. با هدف‌گیری دو پروتئین متفاوت سرطان پروستات، KLK2 و PSMA، این ترکیب برای رساندن سیگنال‌های مکمل به سلول‌های T طراحی شده است. پازریتامیگ به‌صورت تک‌درمانی و در ترکیب با دیگر درمان‌ها در سرطان پیشرفته پروستات بررسی می‌شود. پازریتامیگ با یا بدون JNJ-9401 در مطالعه فاز ۳ KLK2-comPAS در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته و پازریتامیگ به‌همراه دوستاکسل در مطالعه فاز ۳ KLK2-PASenger در خط اول mCRPC ارزیابی می‌شود. سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته (mCRPC)، که با عنوان سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به مدولاسیون مسیر آندروژن (mAPMR) هم شناخته می‌شود، شکل پیشرفته‌ای از سرطان پروستات است که با وجود درمان‌های هدف‌گیری مسیر گیرنده آندروژن همچنان پیشرفت می‌کند. با پیشرفت بیماری، می‌تواند به سایر نقاط بدن از جمله استخوان‌ها و غدد لنفاوی گسترش یابد و بیماران ممکن است درمان‌های بیشتری مانند شیمی‌درمانی و درمان رادیولیگاندی هدف‌گیری PSMA دریافت کنند. بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک که به مدولاسیون مسیر آندروژن مقاوم شده‌اند پیامدهای نامطلوبی دارند و بقای آن‌ها بر اساس عواملی مانند محل و گستره بیماری، سابقه درمان پیشین و پاسخ به درمان متفاوت است. میانه بقای کلی بسته به محل متاستاز حدود ۱۳.۵ تا ۳۱.۶ ماه است.