برداشتن موانع درمان افسردگی مقاوم به درمان با رویکردهای تازه دارویی

اگرچه در دهه‌های اخیر در مدیریت افسردگی پیشرفت واقعی حاصل شده است، موانع مهمی همچنان باقی مانده‌اند. در حقیقت، حدود یک‌سوم افرادی که با تشخیص افسردگی ماژور روبه‌رو می‌شوند، دچار آنچه «افسردگی مقاوم به درمان» (TRD) نامیده می‌شود هستند؛ یعنی علائمشان پس از امتحان کردن دست‌کم دو داروی استاندارد ضدافسردگی متفاوت بهبود نمی‌یابد. درمان‌های سریع‌الاثر تحولی مهم در درمان افسردگی رقم زده‌اند و نشان داده‌اند که اثر ضدافسردگی می‌تواند بسیار زودتر از روش‌های متعارف ظاهر شود. با این حال، پرسش‌هایی درباره دسترسی، بار درمان، مقیاس‌پذیری و راحتی بیمار همچنان تعیین می‌کند که این درمان‌ها در عمل چگونه به کار می‌روند. به مناسبت ماه جهانی سلامت روان، Hans Eriksson، مدیر پزشکی FundaMental Pharma و روان‌پزشک و توسعه‌دهنده دارو با بیش از 25 سال تجربه در پژوهش و توسعه افسردگی، با pharmaphorum گفت‌وگو کرد؛ درباره اینکه چرا مقاومت به درمان چنین چالشی باقی مانده است، درس‌هایی که از درمان‌های سریع‌الاثر گرفته شده و اینکه نسل بعدی درمان‌ها به کدام سو می‌رود. افسردگی مقاوم به درمان تا حدی دشوار است چون خودِ افسردگی به‌شدت ناهمگون است. دو بیمار می‌توانند معیارهای تشخیصی یکسانی داشته باشند، اما در علائم، زیست‌شناسی زیربنایی، بیماری‌های همراه و پاسخ به درمان تفاوت چشمگیری داشته باشند. «مقاومت به درمان» همچنین یک توصیف بالینی است، نه یک مکانیزم بیماری واحد: شکست ظاهری ممکن است بازتاب تفاوت‌هایی در زیست‌شناسی، فارماکولوژی، تحمل‌پذیری، پایبندی به درمان یا دیگر عوامل بالینی باشد. چالش دیگر آن است که بیشتر داروهای ضدافسردگی متعارف از مسیرهای مونوآمینرژیک کمابیش مشابهی عمل می‌کنند و ممکن است چند هفته طول بکشد تا اثر کامل خود را نشان دهند. برای کسی که پیش‌تر چندین دوره درمانی ناموفق را تجربه کرده است، رفتن مکرر از یک رویکرد درمانی مرتبط به رویکردی دیگر می‌تواند به معنای ماه‌ها ادامه بیماری باشد. این وضعیت دلیل محکمی برای درمان‌هایی فراهم می‌کند که از مکانیزم‌های زیستی بنیادین متفاوتی عمل می‌کنند، به‌ویژه اگر بتوانند پاسخی سریع‌تر و جایگزینی معنادار برای آزمون‌وخطای درمانی مکرر ارائه دهند. Esketamine گامی مهم بود، چون نشان داد اثرهای معنادار ضدافسردگی لزوماً هفته‌ها زمان نمی‌برد. اما کاربرد آن تفاوت مهمی را میان اثربخشی فارماکولوژیک و دسترسی‌پذیری در دنیای واقعی برجسته می‌کند. Esketamine تحت نظارت متخصص بهداشت تجویز می‌شود و بیماران پس از دریافت دوز تحت پایش قرار می‌گیرند. آن‌ها همچنین باید خود را با محدودیت‌هایی مانند رانندگی نکردن تا روز بعد هماهنگ کنند. برای فرد، این می‌تواند به معنای سفرهای مکرر، دوری از کار یا مسئولیت‌های خانوادگی و وابستگی به وسیله نقلیه یا همراه باشد. این بار در سطح سیستم نیز مهم است: تجویز تحت نظارت به فضای بالینی، کارکنان آموزش‌دیده و ظرفیت پایش نیاز دارد، که توان عبور بیماران را محدود می‌کند و اجرای گسترده را بیرون از مراکز تخصصی دشوار می‌سازد. این محدودیت‌های عملی هم بر دسترسی و هم بر اقتصاد درمان اثر می‌گذارند. هیچ‌یک از این‌ها از سهم درمانی Esketamine نمی‌کاهد؛ بلکه درسی مهم برای نسل بعدی ضدافسردگی‌های سریع‌الاثر به دست می‌دهد: نوآوری باید نه فقط به این بپردازد که درمانی کار می‌کند یا نه، بلکه به این که ارائه واقع‌بینانه آن در مقیاس وسیع چگونه ممکن است. Ketamine و Esketamine اعتبار بالینی مهمی برای گیرنده NMDA (NMDAR) به‌عنوان هدفی درمانی در TRD فراهم کرده‌اند. با این حال، آنتاگونیسم متعارف NMDAR با اثرهای فارماکولوژیکی از جمله جدایی از واقعیت، اختلال‌های ادراکی، آرام‌بخشی و اثرهای شناختی همراه است که می‌تواند به نیاز به تجویز تحت نظارت دامن بزند. رویکرد دوگانه‌ای که در FundaMental Pharma دنبال می‌شود از نظر مکانیزم متمایز است. FMP374 آنتاگونیسم NMDAR را با مختل کردن کمپلکس پروتئینی شکل‌گرفته میان گیرنده NMDA و کانال کاتیون تک‌ظرفیتی TRPM4 ترکیب می‌کند. پژوهش‌های زیربنایی این رویکرد نشان می‌دهد که برهم‌کنش NMDAR/TRPM4 در سیگنال‌دهی پاتولوژیک خارج‌سیناپسی NMDAR دخیل است و مختل کردن این برهم‌کنش ممکن است سیگنال‌دهی زیان‌بار پایین‌دستی را کاهش دهد، بدون آنکه کارکردهای فیزیولوژیک گیرنده NMDA را به‌طور گسترده سرکوب کند. این تمایز به‌طور بالقوه مهم است، چون NMDARها در انتقال سیناپسی طبیعی، انعطاف‌پذیری، یادگیری و حافظه نقش دارند. راهبردی درمانی که سیگنال‌دهی پاتولوژیک را تعدیل کند و در همان حال بخش بیشتری از کارکرد طبیعی گیرنده را حفظ کند، در اصل می‌تواند پنجره درمانی گسترده‌تری از آنتاگونیسم متعارف به‌تنهایی ایجاد کند. FMP374 این دو کنش را در یک مولکول واحد با زیست‌دسترس‌پذیری خوراکی کنار هم می‌آورد. در مدل‌های پیش‌بالینی افسردگی، اثرهای ضدافسردگی‌گونه سریع و پایدار را در سطوح مواجهه‌ای پایین‌تر از سطوحی نشان داده است که با نشانه‌های رفتاری فارماکولوژی مفرط NMDAR همراه‌اند. افزون بر این، FMP374 به‌عنوان یک نوروپلاستوژن قوی شناخته شده است که با تقویت بیان BDNF به‌طور فعال نوروپلاستیسیتی را ترویج می‌دهد — توانایی مغز برای بازسازمان‌دهی ساختار خود، تشکیل سیناپس‌های جدید و تقویت یا تضعیف پیوندهای عصبی. سطوح کاهش‌یافته BDNF با افسردگی مرتبط است و همین دلیل آن است که ضدافسردگی‌هایی که نوروپلاستیسیتی را تقویت می‌کنند، شیوه‌های درمانی ترجیحی به شمار می‌آیند. پرسش حیاتی امروز، ترجمه بالینی است: باید بدانیم در چه دوز و سطح مواجهه‌ای می‌توان اثربخشی سریع ضدافسردگی را حفظ کرد و در همان حال جدایی از واقعیت، توهم، آرام‌بخشی یا اختلال شناختی معنادار بالینی را کاهش داد. اگر جدایی معناداری در بیماران نشان داده شود، می‌تواند شیوه استفاده از درمان‌های مبتنی بر NMDAR را به‌طور اساسی تغییر دهد. توسعه یک داروی خوراکی نسبتاً سرراست است؛ توسعه دارویی که بتوان آن را به‌طور ایمن در خانه مصرف کرد بسیار دشوارتر است. نخست، فارماکوکینتیک باید قابل پیش‌بینی باشد: باید جذب، تناسب دوز، اثرهای غذا، تداخل‌های دارویی و به‌ویژه رابطه میان مواجهه، فعالیت فارماکولوژیک و اثرهای نامطلوب را درک کنیم. برای یک تعدیل‌کننده NMDAR، ایجاد حاشیه قانع‌کننده میان محدوده مواجهه مرتبط با درمان و جدایی از واقعیت، آرام‌بخشی، اختلال شناختی یا دیگر اثرهای سیستم عصبی مرکزی اهمیت ویژه‌ای دارد. برنامه توسعه بالینی سپس باید نشان دهد که حاشیه‌های مشاهده‌شده در مطالعات پیش‌بالینی به انسان ترجمه می‌شود. ملاحظات ایمنی همچنین از یک جلسه درمانی منفرد فراتر می‌رود و به دوزهای مکرر، داروهای همزمان، مصرف بیش از حد و پتانسیل سوءمصرف گسترش می‌یابد. اصل کلیدی این است که درمان در خانه صرفاً یک انتخاب فرمولاسیون نیست، بلکه پروفایلی بالینی است که باید با شواهد به دست آید؛ اگر چنین پروفایلی تثبیت شود، می‌تواند دسترسی به درمان سریع‌الاثر را به‌طور اساسی گسترده‌تر کند. تغییر بالقوه بسیار بزرگ‌تر از جایگزینی صرف یک مسیر تجویز با مسیر دیگر است: درمانی سریع‌الاثر که بیماران بتوانند آن را به‌طور ایمن در خانه مصرف کنند، می‌تواند این رویکرد درمانی را از مراکز تخصصی فراتر ببرد و برای جمعیت بسیار گسترده‌تری در دسترس سازد. همچنین می‌تواند زمان تصمیم‌گیری پزشکان برای به‌کارگیری درمانی با مکانیزم نوین را تغییر دهد؛ امروز مسیرهای درمان اغلب شامل دوره‌های پیاپی ضدافسردگی‌های متعارف، راهبردهای تقویتی و برای برخی بیماران ارجاع به مداخله‌های پرمصرف‌تر است، در حالی که یک درمان خوراکی کارآمد می‌تواند زودتر و آسان‌تر در مراقبت روان‌پزشکی روتین ادغام شود. Hans Eriksson مدیر پزشکی FundaMental Pharma است و بیش از 25 سال تجربه توسعه بالینی در صنعت دارو و زیست‌فناوری دارد، از جمله رهبری برنامه‌های توسعه بالینی در AstraZeneca، Lundbeck، COMPASS Pathways و HMNC Brain Health.