تحقیق FDA درباره گزارش ۹ مورد تومور در بیماران Zolgensma

سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در حال بررسی موارد تشکیل تومور در بیمارانی است که با Zolgensma، ژن‌درمانی شرکت Novartis برای آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)، درمان شده‌اند تا مشخص کند آیا اقدامی نظارتی لازم است یا نه. در حالی که سیگنال‌های ایمنی تا اینجا فقط به Zolgensma مربوط می‌شود، این سازمان اشاره کرد که خطر تشکیل تومور برای دیگر ژن‌درمانی SMA شرکت، یعنی Itvisma، هم صدق می‌کند، چون هر دو از همان ناقل و ساختار استفاده می‌کنند. Itvisma سال گذشته برای بیماران ۲ ساله و بالاتر تأیید شد، در حالی که Zolgensma در سال ۲۰۱۹ تأیید شد و برای بیماران زیر ۲ سال تجویز می‌شود. این سازمان روز جمعه اعلام کرد: «مزایای کلی Zolgensma و Itvisma برای موارد تأییدشده همچنان بر خطرهای بالقوه آن‌ها می‌چربد، اما FDA در حال بررسی خطر شناسایی‌شده نئوپلازی، از جمله بدخیمی، با پیامدهای جدی است و ارزیابی می‌کند که آیا اقدام نظارتی مناسب است.» FDA افزود که در حال حاضر بیمارانی که با هر یک از این دو محصول درمان می‌شوند باید از نظر تشکیل تومور تحت پایش باشند. داستان اصلی، منتشرشده در ۵ نوامبر: Novartis تأیید می‌کند ۹ مورد گزارش‌شده تومور در بیماران درمان‌شده با Zolgensma وجود دارد Zolgensma شرکت Novartis سهم خود را از جنجال داشته است. اکنون این ژن‌درمانی آتروفی عضلانی نخاعی دوباره در شبکه‌های اجتماعی می‌چرخد، چون مدافعان بیماران درباره تومورهایی هشدار می‌دهند که احتمالاً به این محصول مربوط‌اند. داستین براندایک (Dustin Brondyke) که گفت فرزندی با آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) دارد، روز چهارشنبه در لینکدین در پستی نوشت که کارولین فیلستروم، مدافع بیماران، آن را به اشتراک گذاشت: «فقط می‌خواستم به مردم اطلاع بدهم؛ همین حالا از یک ویزیت نورولوژیست برگشتم که در آن به ما گفته شد Zolgensma با دو مورد تومور در کودکان مرتبط دانسته شده و هفت مورد دیگر هم احتمالاً به آن وابسته است.» براندایک افزود: «شرکت دارویی Novartis اطلاعات برخی از این موارد را پنهان می‌کند و به جای انتشار یافته‌ها، اطلاعات را به شکل «مرحله‌ای» منتشر می‌کند.» در مکاتباتی که فیلستروم روز پنجشنبه صبح در اختیار BioSpace گذاشت، پدر و مادر دیگری با فرزند مبتلا به SMA نوشته بود «هفته گذشته از این مسئله تومور باخبر شد». ویزیت این بیمار در ۴ نوامبر بود. این والد ناشناس نوشت: «به نظر می‌رسد Novartis هم‌زمان به همه نامه نوشته است. تا اینجا دو مورد تأییدشده ظاهراً بین ۱۸ تا ۶۰ ماه پس از دریافت دوز رخ داده‌اند.» Novartis روز پنجشنبه صبح در بیانیه‌ای به BioSpace تأیید کرد که از زمان تأیید Zolgensma در سال ۲۰۱۹ برای کودکان زیر دو سال مبتلا به SMA، ۹ مورد تومور در بیمارانی گزارش شده است که پیش‌تر با این درمان درمان شده بودند. سخنگوی شرکت گفت: «از این میان، دو مورد تا امروز شواهدی از جای‌گیری ناقل (vector integration) در دی‌ان‌ای بیماران نشان داده‌اند. در هر دو مورد، بیماران تحت درمان قرار گرفتند و پایش آن‌ها ادامه دارد.» او افزود: «خطر بالقوه تومور ناشی از جای‌گیری ناقل هم‌اکنون در اطلاعات تجویزی Zolgensma ذکر شده است.» برچسب Zolgensma در واقع هشداری درباره خطر نظری تومورزایی ناشی از ناقل ویروس مرتبط با آدنو (AAV) این ژن‌درمانی دارد. هفت گزارش تومور از نظر علّی به این درمان مرتبط نشده‌اند. Novartis در ایمیل خود گفت تا روز پنجشنبه بیش از ۶۰۰۰ بیمار در کارآزمایی‌های بالینی، برنامه‌های دسترسی مدیریت‌شده و درمان تجاری با Zolgensma درمان شده‌اند. این شرکت افزود: «به عنوان بخشی از تعهد مستمر Novartis به پایش ایمنی داروهایمان، ما پیوسته اطلاعات ایمنی تازه را ارزیابی می‌کنیم و همه موارد گزارش‌شده را می‌سنجیم.» SMA Europe این گزارش‌ها را روز پنجشنبه صبح در بیانیه‌ای تصدیق کرد. این سازمان گفت: «ما آگاهیم که مقامات نظارتی ذی‌ربط فعالانه درگیر هستند و در حال ارزیابی شواهد موجود و تعیین این هستند که چه اقدام‌های بیشتری لازم است.» و افزود: «SMA Europe از طریق کانال‌های محرمانه هم از این وضعیت مطلع شده و به Novartis روشن کرده است که جامعه SMA اکنون به ارتباط عمومی به‌موقع نیاز دارد.» Zolgensma از یک ناقل AAV برای رساندن تراژنی استفاده می‌کند که پروتئین بقای نورون حرکتی انسانی (SMN) را رمزگذاری می‌کند؛ پروتئینی که برای عملکرد نورون حرکتی ضروری است. SMA در اثر جهش یا حذف در ژن SMN1 ایجاد می‌شود. این نخستین بار نیست که Zolgensma به دلیل نگرانی‌های ایمنی زیر ذره‌بین قرار می‌گیرد. اما تمرکز بررسی‌های پیشین روی عوارض جانبی مرتبط با کبد بود. در سپتامبر ۲۰۲۱، دو سال پس از تأیید Zolgensma، یک کمیته مشورتی FDA برای بحث درباره درمان Novartis و همچنین Luxturna از شرکت Spark Therapeutics، ژن‌درمانی برای یک بیماری ارثی شبکیه، برگزار شد. بر اساس اسناد FDA که در آن زمان منتشر شد، حدود یک‌سوم از ۵۰۰ بیماری که تا آن زمان Zolgensma دریافت کرده بودند، یک عارضه جانبی مرتبط با کبد را تجربه کرده بودند، از جمله یک مورد نارسایی شدید کبد؛ Fierce Biotech این را گزارش کرد. خلاصه‌ای از جلسه این کمیته مشورتی نتیجه گرفت که «ارزیابی‌های فایده-خطر محصولات ژن‌درمانی مبتنی بر AAV باید مورد به مورد انجام شود.» گزارش تومورها در بیمارانی که Zolgensma دریافت کرده‌اند در زمانی منتشر می‌شود که Novartis از پیش با نگرانی‌های ایمنی درباره ژن‌درمانی CAR T در حال بررسی خود، rapcabtagene autoleucel (rap-cel)، دست‌وپنجه نرم می‌کند. اواخر تابستان امسال فاش شد که این شرکت چندین مطالعه rap-cel را پس از آن متوقف کرده بود که سه بیمار دریافت‌کننده این درمان بر اثر سندرم هموفاگوسیتیک مرتبط با سلول‌های ایمنیکننده (immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome) جان باختند. Novartis چندین مطالعه روی یک کاندید CAR T را پس از آن متوقف کرد که سه بیمار دریافت‌کننده این درمان موارد کشنده سندرم هموفاگوسیتیک مرتبط با سلول‌های ایمنیکننده را تجربه کردند. در همین حال، BMS نیز برخی کارآزمایی‌های CAR T خود را پس از مشاهده جداگانه «رویدادهای التهابی گذرا و برگشت‌پذیر» با درمانش متوقف کرد. توضیح (۵ نوامبر): BioSpace تیتر را ویرایش کرده است تا روشن‌تر نشان دهد که در هر ۹ مورد پیوند علّی برقرار نشده است.