هشدار FDA درباره خطر یک بیماری چشمی نادر با داروهای GLP-1

سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) روز دوشنبه ۹ نوامبر ۲۰۲۶ اعلام کرد که سازندگان همه داروهای آگونیست گیرنده پپتید-۱ شبه‌گلوکاگون (GLP-1 RA) باید در بخش «هشدارها و احتیاط‌ها» (Warnings and Precautions) درج اطلاعات محصول، هشداری درباره احتمال افزایش خطر نوروپاتی ایسکمیک اپتیک قدامی غیرشریانی (NAION) اضافه کنند؛ عارضه‌ای نادر اما جدی که می‌تواند به از دست رفتن ناگهانی و گاه دائمی بینایی در یک چشم منجر شود. این اقدام که در قالب یک «ارتباط ایمنی دارویی» منتشر شد، کلاس دارویی را به‌طور یکجا در بر می‌گیرد و به یک محصول یا یک شرکت محدود نیست. نکته مهم برای بیماران این است که FDA اطلاعات مربوط به این خطر را به بخش هشدارهای برچسب اضافه کرده و نه به‌صورت منع مصرف (contraindication) یا جعبه‌هشدار (boxed warning)؛ یعنی این داروها همچنان برای موارد تأییدشده تجویز می‌شوند و تصمیم درباره ادامه یا قطع درمان باید میان بیمار و پزشک گرفته شود. سازمان در بیانیه خود تأکید کرد که شواهد، یک «خطر بالقوه افزایش‌یافته» را نشان می‌دهند و رابطه علت و معلولی قطعی اثبات نشده است. فهرست دوازده داروی تأییدشده‌ای که مشمول این تغییر برچسب می‌شوند، طیف گسترده‌ای از این کلاس را پوشش می‌دهد: بایتا (exenatide، تأیید ۲۰۰۵ که درخواست داروی نوترکیب آن در ۲۰۲۵ به‌دلیل توقف عرضه و نه به دلایل ایمنی یا اثربخشی پس گرفته شد و امروز فقط نسخه‌های ژنریک آن در بازار است)، ویکتوزا (liraglutide، ۲۰۱۰)، ترولیسیتی (dulaglutide، ۲۰۱۴)، ساکسندا (liraglutide، ۲۰۱۴)، زولتوفای (liraglutide + insulin degludec، ۲۰۱۶)، سولیکوا (lixisenatide + insulin glargine، ۲۰۱۶)، اوزمپیک (semaglutide، ۲۰۱۷)، ریبلسوس (semaglutide خوراکی، ۲۰۱۹)، ویگووی (semaglutide، ۲۰۲۱)، مونجارو (tirzepatide، ۲۰۲۲)، زیپ‌باند (tirzepatide، ۲۰۲۳) و فون‌دایو (orforglipron خوراکی، ۲۰۲۶). تیرزپاتید هم آگونیست گیرنده GLP-1 و هم آگونیست گیرنده GIP است و همین ویژگی باعث شده در فهرست داروهای دارای فعالیت GLP-1 قرار بگیرد. NAION چیست؟ این عارضه در اثر کاهش جریان خون به بخش قدامی عصب بینایی، جایی که به آن «سر عصب بینایی» یا optic disc می‌گویند، رخ می‌دهد و به همین دلیل گاهی «سکته چشم» خوانده می‌شود. بیمار معمولاً کاهش بینایی ناگهانی و بدون درد در یک چشم را تجربه می‌کند؛ بسیاری این حالت را هنگام بیدار شدن از خواب متوجه می‌شوند. از دیگر نشانه‌ها می‌توان به تاری دید، نقاط کور یا از دست رفتن بخش‌هایی از میدان دید (مانند دید تونلی)، تغییر در درک رنگ‌ها و کاهش وضوح دید مرکزی اشاره کرد. علت زمینه‌ای این عارضه کاملاً شناخته نشده است، اما عوامل خطری مانند سیگار کشیدن، دیابت، فشار خون بالا، آپنه خواب، کم‌خونی و بیماری کلیوی با آن مرتبط دانسته شده‌اند؛ یعنی بسیاری از همین شرایط در جمعیتی که این داروها را مصرف می‌کنند شایع است و همین موضوع تفسیر داده‌ها را دشوار می‌کند. در حال حاضر هیچ درمان اثبات‌شده‌ای برای بازگرداندن بینایی از دست رفته در NAION وجود ندارد و آنچه اهمیت دارد تشخیص سریع و ارجاع فوری به چشم‌پزشک است. FDA همچنین هشدار داد که اگر این عارضه در یک چشم رخ دهد، خطر وقوع آن در چشم دیگر افزایش می‌یابد و افرادی که سابقه NAION دارند در معرض خطر عود هستند. زمینه این تصمیم به ژوئیه ۲۰۲۴ بازمی‌گردد؛ زمانی که هاتاوی و همکارانش در JAMA Ophthalmology مقاله‌ای با عنوان «خطر نوروپاتی ایسکمیک اپتیک قدامی غیرشریانی در بیماران تجویزشده سماگلوتاید» منتشر کردند. آن مطالعه که روی بیماران دیابتی انجام شد، نشان داد افرادی که سماگلوتاید دریافت می‌کردند حدود چهار برابر بیشتر از افراد بدون این دارو در معرض NAION بودند. FDA با وجود آنکه چند محدودیت برای آن مطالعه برشمرد، ارزیابی جامع‌تر را ضروری دانست و بررسی داده‌های کارآزمایی‌های بالینی، داده‌های حیوانی و داده‌های پس از عرضه، شامل مطالعات مشاهده‌ای و گزارش‌های موارد، را آغاز کرد. مهم‌ترین بخش شواهد، فراتحلیلی از ۱۲۶ کارآزمایی تصادفی‌شده و کنترل‌شده در برنامه‌های توسعه چند داروی این کلاس است: در مجموع ۱۳۴٬۲۵۳ بیمار (۷۸٬۲۱۷ مصرف‌کننده GLP-1 RA و ۵۶٬۰۳۶ بیمار در گروه مقایسه) با ۲۸۸٬۸۷۹ نفر-سال مواجهه بررسی شدند. در این میان ۱۵ رویداد احتمالی NAION شناسایی شد؛ ۱۰ مورد در بیماران تحت درمان با GLP-1 RA، پنج مورد در دریافت‌کنندگان دارونما و هیچ موردی در بیمارانی که داروی کاهنده قند خون غیر GLP-1 دریافت می‌کردند. بر این اساس، بروز NAION در مصرف‌کنندگان این کلاس ۶٫۴ رویداد در هر ۱۰۰ هزار نفر-سال بود، در مقابل ۳٫۸ رویداد در هر ۱۰۰ هزار نفر-سال در گروه مقایسه. برای مقایسه، بر اساس منابع منتشرشده، بروز این عارضه در جمعیت عمومی بزرگسالان بالای ۵۰ سال بین ۲٫۳ تا ۱۰٫۲ مورد در هر ۱۰۰ هزار نفر در سال گزارش شده است؛ یعنی خطر مطلق حتی در گروه مصرف‌کننده هم پایین می‌ماند. FDA یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر را نیز در شبکه داده‌های شواهد دنیای واقعی Sentinel خود انجام داد و بروز NAION را در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع ۲ که بین سال‌های ۲۰۱۹ تا ۲۰۲۴ یکی از داروهای GLP-1 RA، مهارکننده SGLT-2 یا مهارکننده DPP-4 را شروع کرده بودند مقایسه کرد. نرخ بروز در این گروه‌ها بین ۲۶ تا ۳۲ رویداد در هر ۱۰۰ هزار نفر-سال بود (GLP-1 RA: ۳۰ تا ۳۲؛ مهارکننده SGLT-2: ۳۱؛ مهارکننده DPP-4: ۲۶). افزایش خطر معنادار آماری در مقایسه با مهارکننده‌های SGLT-2 دیده نشد (نسبت خطر ۱٫۱۹ با فاصله اطمینان ۹۵ درصد ۰٫۹۱ تا ۱٫۵۴)، اما در مقایسه با مهارکننده‌های DPP-4 افزایش خطر مشاهده شد (نسبت خطر ۱٫۴۳ با فاصله اطمینان ۱٫۰۲ تا ۲٫۰۱). بررسی مطالعات مشاهده‌ای منتشرشده نیز به‌طور کلی با این یافته‌ها همسو بود. سازمان همچنین گزارش‌های NAION را در سامانه پایش عوارض جانبی خود (AEMS، پیش‌تر FAERS) بررسی کرد، اما اعلام کرد تفسیر این گزارش‌ها دشوار است، چون عوامل خطر NAION با بیماری‌های شایعی که بیماران مصرف‌کننده این داروها دارند همپوشانی دارد. بررسی داده‌های حیوانی هم سازوکاری برای توضیح افزایش خطر پیدا نکرد. با این حال، چون موارد NAION برای همه محصولات فعلی این کلاس گزارش شده است، FDA نتیجه گرفت که خطر بالقوه افزایش‌یافته وجود دارد و به همین دلیل تغییر برچسب را الزامی کرد. پیام سازمان به بیماران و مراقبان روشن است: اگر کاهش بینایی ناگهانی و بدون درد در یک چشم، اختلال در میدان دید یا هرگونه تغییر دیگر بینایی رخ داد، باید بی‌درنگ با پزشک تماس بگیرند. کسانی که پیش‌تر دچار NAION شده‌اند باید با پزشک خود درباره ادامه یا قطع دارو مشورت کنند. به پزشکان نیز توصیه شده است که از این خطر آگاه باشند، بیماران را به گزارش فوری علائم بینایی تشویق کنند و در صورت مشکوک بودن به NAION، بیمار را سریعاً به چشم‌پزشک ارجاع دهند. FDA تصریح کرده است که در بیمارانی که دچار NAION می‌شوند، قطع داروی GLP-1 RA باید بررسی شود، مگر آنکه مزایای درمان به‌روشنی بر خطر غلبه کند. واکنش شرکت‌ها محتاطانه بود. سخنگوی Novo Nordisk گفت این شرکت همچنان معتقد است داده‌ها رابطه علت و معلولی را اثبات نمی‌کنند و از پروفایل فایده-خطر داروهای GLP-1 خود اطمینان دارد؛ لیز اسکربکووا، مدیر رسانه و روابط با ذی‌نفعان این شرکت، نیز گفت Novo به بازبینی پژوهش‌های تازه و پایش ایمنی داروهایش ادامه می‌دهد. الی لیلی هم اعلام کرد که این ارتباط ایمنی دارویی به همه داروهای دارای فعالیت GLP-1 RA مربوط است و به یافته‌ای خاص درباره داروهای این شرکت اشاره نمی‌کند؛ سخنگوی لیلی گفت شرکت این به‌روزرسانی را با دقت بررسی می‌کند و به‌زودی پاسخ خواهد داد و در همین حال با آژانس در تماس نزدیک باقی می‌ماند و همه داده‌ها، از جمله داده‌های مربوط به رویدادهای چشمی، را بررسی می‌کند. تحلیلگران نیز این اقدام را بیشتر «رسمی‌سازی» یک سیگنال ایمنی از پیش شناخته‌شده خواندند. تحلیلگران BMO نوشتند که با توجه به نادر بودن بروز، خطر محدودی برای پوشش شرکت‌های حوزه چاقی (به‌طور مشخص Novo و Lilly) می‌بینند و تأکید کردند که FDA به‌جای محدود کردن موارد تأییدشده، صرفاً بخش هشدارها و احتیاط‌ها را به‌روز کرده است. جف میچم، تحلیلگر سیتی، گفت که این اقدام ممکن است نگرانی بیماران و سرمایه‌گذاران را موقتاً افزایش دهد، اما نادر بودن NAION و مزایای قابل‌توجه این داروها در وزن، قند خون، قلب و عروق، کلیه و آپنه خواب باید پروفایل فایده-خطر مطلوب را حفظ کند و تغییرات در تجویز را محدود نگه دارد. در بازار نیز سهام لیلی و Novo در معاملات روز دوشنبه با افزایش اندک واکنش نشان داد. دکتر مانجوت گیل، چشم‌پزشک مرکز پزشکی نورث‌وسترن در شیکاگو، الزام FDA به درج هشدار را مناسب دانست و گفت هرچند روشن نیست این داروها علت این عارضه باشند، شواهد خوبی وجود دارد که ممکن است خطر آن را افزایش دهند. او افزود که جای نگرانی فوری نیست، زیرا این عارضه بسیار نادر است و هدف اصلی چنین هشداری آگاهی‌بخشی است تا بیمارانی که تغییری در بینایی خود حس می‌کنند، به موقع به چشم‌پزشک مراجعه کنند؛ نه اینکه داروی خود را خودسرانه قطع کنند. این نخستین بار نیست که یک نهاد نظارتی این عارضه را به سماگلوتاید مرتبط می‌داند. سال گذشته کمیته ایمنی آژانس دارویی اروپا (EMA) اعلام کرد که NAION ممکن است تا یک نفر در هر ۱۰ هزار نفر مصرف‌کننده سماگلوتاید (ماده مؤثره اوزمپیک، ویگووی و ریبلسوس) را پس از دست‌کم یک سال مصرف درگیر کند؛ نخستین تأیید رسمی این عارضه از سوی یک نهاد نظارتی. در دانمارک، کشور مقر Novo، نیز چهار بیمار مبتلا به این عارضه غرامت دریافت کردند. این تصمیم در شرایطی گرفته شده که داروهای GLP-1 به یکی از پرفروش‌ترین گروه‌های دارویی جهان تبدیل شده‌اند و برچسب آن‌ها از پیش هشدارهایی درباره پانکراتیت، مشکلات کیسه صفرا و آسیب کلیوی دارد و یک جعبه‌هشدار درباره خطر تومورهای تیروئید را نیز شامل می‌شود. افزودن NAION به بخش هشدارها، در عمل چیزی را از دسترس بیماران خارج نمی‌کند، اما آستانه آگاهی پزشکان و بیماران را درباره یک علامت نادر و زمان‌حساس بالا می‌برد: کاهش بینایی یک‌طرفه و بدون درد، که هر ساعت تأخیر در ارزیابی آن می‌تواند پیامد داشته باشد.